La plata resultó ser abundante y muy rápido el pequeño y alejado poblado comenzó a crecer. Para 1585, el Rey Felipe II le concedió el título de muy noble y leal ciudad, y tres años más tarde le otorgó también un escudo de armas. Zacatecas se consolidó así como un importante centro para la colonización y evangelización de los yermos territorios del norte. Durante el siglo XVII, alcanzó la cúspide de su producción de plata, contando la mayor cantidad de vetas no sólo de la Nueva España sino de todo el Imperio español. La bonanza se mantuvo durante el XVIII, lo que se reflejó en la construcción de una ciudad barroca de emblemáticas iglesias, colegios y edificios civiles, que fueron construidos sin escatimar en materiales y diseño.

La guerra de independencia llegó en el siglo XIX, y una década de conflictos armados bastó para que el sistema económico novohispano se desarticulara. La minería se abandonó y no logró recuperarse sino hasta el Porfiriato, cuando una nueva oleada de inversión extranjera permitió revitalizar la industria minera de la nueva nación independiente. La plata volvió a salir de las minas zacatecanas y la fortuna le volvió a sonreír a la ciudad de Zacatecas. Su importancia volvió a ser tal que, durante la Revolución, fue la sede de la batalla que se considera como la más importante de todo el conflicto: la Toma de Zacatecas; en la cual Pancho Villa enfrentó y derrotó a las tropas del traidor Victoriano Huerta.

Pero la Revolución también le pasó la cuenta a Zacatecas, que perdió más de la mitad de su población a causa del conflicto. De hecho, no sería sino hasta la década de 1960 cuando la ciudad pudo alcanzar la misma población que tenía en 1900. La ironía de esto es que la combinación de parálisis económica y poca población, permitió que los edificios históricos de la ciudad se conservaran de una manera excepcional.